血漿ctDNAとICIへの効果予測

＜目的＞

腫瘍変異負荷(TMB)は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)への反応性を予測する新しいバイオマーカーである。

その臨床への採用は定まっていない。

我々は血漿のcell-free DNAを早期モニタリングと一緒に行うことでターゲットとする限られた、

しかし関連する遺伝子の変化が進行NSCLCのICIへの反応を予測するのではいないかと考えた。

＜方法＞

進行NSCLC患者の血漿サンプルをICI開始前と１か月後に採取し、

反応者(R: PFS>6か月）と非反応者(NR: 最初の評価時にPD)で、定量的PCRでhot spotのシークエンスを行い、

36の遺伝子領域をコードした。

ctDNAの分子的プロファイルと早期動力学を解析した。

＜結果＞

97名の患者を解析し、うち86名(39 R, 47 NR)が評価可能だった。

ctDNAの変化は86名中67名のサンプルで検出できた(78%)。

ターゲットとなりうる腫瘍原性ドライバの検出はPFSの２か月延長と関連していた。

PTENやSKT1変異の存在は進行が早いことと相関していた(HR 8.9, p = 0.09 for PTEN, HR 4.7, p = 0.003 for STK11)。
一方、KRASやTP53のtransversion mutation（ピリミジンとプリン間での変異をtransversionという）は予後良好を予測した

(HR 0.36, p = 0.011 for TP53 Tv; HR 0.46, p = 0.11 for KRAS Tv)。

「免疫スコア」が低い群(driver and/or PTEN or STK11 mutation and/or without KRAS or TP53 Tv)は

予後が悪かった(PFS中央値2か月）。

「免疫スコア」高値(no driver, no PTEN or STK11 and with KRAS or TP53 Tv）は

予後が良かった(PFS中央値14か月、p = 0.0001, HR 2.96)。

65の検体のctDNAアレル断片(AF)の早期変化は臨床アウトカムと関連していた

(AFが減少するとPFS14か月vs AFが増加するとPFS 2か月、p<0.0001)。

＜感想＞

ICI開始前の血漿サンプルでctDNAを解析しすることで、ICIの効果予測ができそうです。
PTENやSKT1変異の存在は進行が早く、KRASやTP53のtransversion mutationは奏効が期待できそうです。
ctDNAアレル断片が早期に減少するとPFSが長く、早期に増加するとPFSが短かったようです。

 

 

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Objectives
Tumor mutational burden is an emerging biomarker of response to immune checkpoint inhibitors (ICI), whose clinical adoption is challenging. We hypothesized that targeting limited but relevant genetic alterations in plasma cell-free DNA along with early monitoring may non-invasively predict response to ICI in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

Material and methods
Plasma samples from patients with progressive NSCLC collected before ICI initiation and at 1 month were profiled from responders (R: PFS > 6 months) and non-responders (NR: progressive disease at first evaluation) using amplicon sequencing of hotspots and coding regions from 36 genes. The molecular profile of ctDNA, and its early kinetics were analyzed.

Results
97 patients were analyzed, of which 86 (39 R, 47 NR) were evaluable. Alterations in ctDNA were detectable in 67/86 baseline samples (78%). The detection of a targetable oncogenic driver was associated with a 2 months PFS. The presence of a PTEN or STK11 mutation was correlated with early progression (HR 8.9, p = 0.09 for PTEN, HR 4.7, p = 0.003 for STK11), while transversion mutations (Tv) in KRAS and TP53 predicted better outcomes (HR 0.36, p = 0.011 for TP53 Tv; HR 0.46, p = 0.11 for KRAS Tv). Patients with a low “immune score” (driver and/or PTEN or STK11 mutation and/or without KRAS or TP53 Tv) derived poor outcomes (median PFS 2 months), compared with patients with a high immune score (no driver, no PTEN or STK11 and with KRAS or TP53 Tv (median PFS 14 months, p = 0.0001, HR 2.96). Early changes in the ctDNA allele fraction (AF) of 65 specimens were correlated with clinical outcomes (14 months PFS if AF decreases vs. 2 months if AF increases, p < 0.0001).

Conclusion
Targeted sequencing of plasma ctDNA and monitoring its early variations can predict response to ICI.